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慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识:2014年更新

? ? 慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗不断进展,一般患者的治疗逐渐趋于规范,而CHB特殊患者由于循证医学证据相对不足、相关指南无统一的推荐意见等原因成为 临床治疗的难点。为进一步规范并优化这些特殊患者的治疗,?2010年《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、《临床肝胆病杂志》与《中国肝脏病杂志(电子版)》编 辑部组织国内部分专家对相关资料进行整理与分析,形成并发表了《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识》。近4年来,符合循证医学原则的研究数据不断增加, 对CHB特殊患者抗病毒治疗的认识亦有提高;因此,编辑部再次组织专家,对上述最新资料进行分析整理,形成 《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识:2014年更新》(以下简称共识)。

? ??本共识中的特殊人群包括乙型肝炎病毒(HBV)相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞 癌(HCC)患者;处于特殊年龄或生理阶段患者(包括老年患者、儿童患者与妊娠患者);合并其他疾病状态的患者(包括合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者);ALT?≤?2?×?ULN的患者(包括ALT正常且30岁以上与高HBV DNA载量且ALT?(1~2)×?ULN的患者)。其他特殊人群,如核苷(酸)类似物(NAs)耐药患者以及合并糖尿病的患者,已有相关共识发布;对此本共识不再展开论述。

本《共识》是基于目前该领域的最新成果,遵照循证医学原则编写,循证医学证据及推荐等级见表1。《共识》经专家委员会讨论,可作为当前此类特殊患者抗病毒治疗的指导。但此类患者治疗受多种因素影响,应在规范化基础上进行个体化治疗以达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共识》内容进行持续更新。?

1?HBV相关失代偿期肝硬化患者

??? HBV相关失代偿期肝硬化患者是指Child-Pugh分级为BC级的HBV相关肝硬化患者。失代偿期肝硬化患者只要HBV DNA载量高于检测下限就应进行抗病毒治疗,疗程往往较长,大部分患者需终生治疗(A1)。

?? 临床上失代偿期肝硬化患者经干扰素(IFN)治疗可导致部分患者出现肝炎发作或病情加重等不良反应。出于治疗安全性考虑,一般不建议此类患者采用IFN进行抗病毒治疗。

???一项恩替卡韦(ETV)治疗乙型肝炎肝硬化患者的5年回顾-前瞻性队列研究显示,与未进行抗病毒治疗患者(n = 69)相比,应用ETV治疗者(n = 482)出现肝脏不良事 件(HR = 0.51,95%CI = 0.34~0.78,P?= 0.002)、HCC?(HR = 0.55,95%CI = 0.31~0.99,P?= 0.049)、肝病相关死亡(HR = 0.26,95%CI = 0.13~0.55,P?< 0.001)和全因死亡(HR = 0.34,95%CI = 0.18~0.62,P?< 0.001)风险均 显着降低[2]。另研究表明10例严重肝纤维化或肝硬化(Ishak score?≥?4)者经过6ETV治疗后,其Ishak score下降平均数为2.2[3]。日本一项前瞻性队列研究比较了应用拉米夫定?(LAM)(n = 34)和ETV(n = 28)治疗乙型肝炎肝硬化的远期效果和HCC发生率,结果显示两种药物均能改善肝硬化患者的预后并降低HCC发生率,且无显着性差异;但亚组分析发现LAM耐药者的HCC发生率显着高于LAM敏感者(P?= 0.0352)[4]ETV?III期临床试验中肝硬化患者的应答情况表明ETV安全性良好,在治疗终点时的组织学改善、ALT复常、血清HBV DNA低于检测下限等指标均优于LAM治疗组[5]。有研究[6]报道ETV治疗肝硬化,16例患者中5例出现乳酸酸中毒且MELD评分均>?20,提示对于MELD评分?>?20分的肝硬化患者应慎用ETV。但另一项小样本病例对照研究比较MELD评分中位数为25分且应用ETV治疗的乙型肝炎肝硬化患者(n = 6)与病情相当的其他原因所致肝硬 化者(n = 6)的乳酸水平,提示ETV在危重患者中耐受性良好,其乳酸升高与ETV间并无显着相关性[7]

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????一项回顾性研究比较了乙型肝炎肝硬化患者应用替诺福韦酯(TDF)、ETVLAM的长期疗效,结果显示TDFETV在病毒学应答(HBV DNA?400拷贝/ml)率和Child- Pugh评分改善方面均优于LAM[8]

??? 也有研究评价了LAM对照安慰剂治疗CHB伴有明显肝纤维化或肝硬化患者疗效和安全性,结果显示经LAM治疗者出现病情进展的比率显着低于安慰剂对照组,且Child- Pugh积分≤?6分者经LAM治疗后病情进展显着减缓。提示早期应用LAM可延缓肝纤维化或肝硬化病情进展并减少HCC发生。但LAM治疗6~12个月后可出现耐药相关变异。部分肝硬化患者因耐药变异导致肝病恶化[9]。另有研究[10]显示LAM联合阿德福韦酯(ADV)在乙型肝炎肝硬化患者中也有效抑制病毒并改善肝功能。ADV可用于YMDD变异的乙型肝炎失代偿期肝硬化患者[11],大部分患者血清HBV DNA?载量下降(3~4log10拷贝/ml,肝功能稳定或改善;但28%患者在治疗48周出现血清肌酐水平升高。一项小样本前瞻性研究结果显示,ADV初始联合LAM治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者在肝功能改善、病毒学应答和HBV耐药变异等方面均优于LAM单药治疗,且肾脏安全性良好[12]

??? 一项研究评价了替比夫定(LdT)对照LAM治疗失代偿期肝硬化患者104周的疗效和安全性。该研究共入组195例失代偿期肝硬化患者,随机给予LdTLAM治疗2年。结果显示治疗结束后两组患者Child-Pugh评分均明显改善;而LdT抑制病毒作用优于LAM,治疗104LdTHBV DNA低于检测下限的患者比率为47%,LAM组为36%;104周生存率?LdT组为83%,LAM组为75%。提示失代偿期肝硬化患者对?LdT具有良好的耐受性,且治疗可明显改善预后。另一项多中心、随机、对照研究比较了LdTLAM治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效,共232例患者按照11随机入组,结果治 疗76周及104周时LdT组与LAM组患者有效率(HBV DNA?300拷贝/mlALT复常)分别为56.3% vs 38.0%(P?= 0.018)与45.6% vs 32.9%(P?= 0.093)[13]。此外,也有研究[4]表明应用LdTLAM治疗48周后,乙型肝炎肝硬化患者的Ishak纤维化评分均可显着改善,但两种药物间无明显差异。

??? 推荐意见1:失代偿期肝硬化患者应优先选择强效低耐药的ETV(B1)或TDF(C1)单药治疗。在条件不具备时,也可选择LAM(B2)、ADV(C2)、LdT(C2)等药物,但长期应用可出现耐药进而加重病情甚至危及患者生命。失代偿期肝硬化患者应用NAs初始联合治疗是否优于单药治疗尚需进一步研究。

??? 推荐意见2:在失代偿期肝硬化患者开始抗HBV治疗前,应与患者充分沟通,取得患者知情同意,并在治疗过程中监测HBV DNA载量、NAs耐药、肾功能以及乳酸酸中毒等情况。

2?HBV相关肝衰竭患者

??? 在中国,HBV感染是引起肝衰竭的主要病因之一。HBV相关肝衰竭可进一步分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭,NAs可安全应用于HBV?相关肝衰竭的治疗,并可改善患者的预后[14]

??? NAs用于HBV相关的急性、亚急性肝衰竭患者可改善其生存率、降低肝衰竭相关并发症的发生率,对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用NAs抗病毒治疗[15,16](C1)。对于此类患者建议应用ETVTDFLAMLdT等抑制病毒作用迅速的NAs,长期应用应注意监测耐药的发生(C1)。抗病毒过程中出现?HBsAgHBV DNA低于检测下限,不能完全排除体内仍残存HBV,因此抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换。就诊时抗-HBs阳性者不必进行抗病毒治疗(C1)。

??? 血浆中HBV DNA载量与慢加急性、慢性肝衰竭的预后相关,病毒载量高者预后较差[17]。慢加急性、慢性肝衰竭患者应用NAs进行抗病毒治疗可改善患者病情、提高生存率并可降低肝移植后乙型肝炎复发的风险[18](B1)。对于早、中期HBV相关慢加急性肝衰竭患者,如果HBV DNA阳性即可考虑抗病毒治疗;晚期慢加急性肝衰竭患者、慢性肝衰竭患者往往需要进行肝脏移植,只要HBsAgHBV DNA阳性就应进行抗病毒治疗(C1)。既往未应用过NAs治疗的患者,应优先考虑应用ETVTDF等抑制病毒作用迅速的NAs。对于NAs停药后肝炎复发导致的慢加急性肝衰竭,可使用原抗病毒药物或更换其他NAs(C1)。NAs治疗过程中发生病毒变异导致的慢加急性肝衰竭,应尽早联合与先前药物无交叉耐药的NAs进行治疗(C1)。

??? 推荐意见3:HBV相关肝衰竭者应优先考虑应用ETVTDF等抑制病毒作用迅速的NAs(C1),治疗过程中发生病毒变异导致慢加急性肝衰竭者应尽早联合与先前药物无交叉耐药的NAs进行治疗(C1)。

3?HBV相关肝移植患者

??? 出现HBV相关终末期肝病或肝癌等待肝移植者应使用抑HBV作用强且耐药发生率低的NAs治疗,或采用NAs联合治疗,以获得尽可能低的病毒载量,防止移植肝再感染(B1)。LAM(或)ADV联合乙肝免疫球蛋白(HBIG)可安全有效预防移植肝的再感染。这一方案可将移植肝再感染率降至10%以下[19]。应用LAM后出现耐药的患者,建议加用ADV[20](B1)。ETV?+?HBIG应用于肝移植患者的乙型肝炎复发率较LAM?+?HBIG显着降低[21]。多项前瞻性和回顾性研究报道了ETVCHB相关肝移植患者中的疗效和安全性[22-27](B1)。新近有报道证实了TDF用于预防肝移植再感染具有良好的安全性和有效性(C1)[28,29]。?HBV相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。HBsAg阴性患者在接受抗-HBc阳性的个体供肝时,也应接受长期LAMHBIG预防治疗[20,30](C1)。

推荐意见4:HBV相关终末期肝病或肝癌等待肝移植者应使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的NAs治疗;ETVTDFLAMADV联合HBIG可安全有效地预防移植肝的再 感染(B1)。?

4 肝细胞癌患者

??? 中国HCC患者发病多与HBV感染相关且多存在肝硬化基础,因此其抗病毒治疗应综合患者ALTHBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。

??? 合并HBV感染的HCC患者,外科手术切除或射频消融治疗可导致HBV复制活跃,加重肝功能损害,可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗。

??? 一项回顾性大样本队列研究分析了2003~2010年台湾地区100 938HCC患者的临床预后,其中4569HBV相关HCC进行了根治术,对照组4051例未予NAs,518例术后予以NAs治疗(不含ADV)。经随访观察,NAs组复发率为20.5%,对照组为43.6%(P?0.0001;NAs组总体病死率为10.6%,对照组为28.3%(P?0.001)。该研究观察NAs6HCC复发率为45.6%,对照组为54.6%(P?0.001);6年总体病死率NAs组为29.0%,对照组为42.4%(P?<0.001);Cox回归分析提示NAs应用是降低HCC复发的独立重要因素(HR:0.67;95%CI 0.55~0.81;P?0.001)[31]亦有Meta分析收集到9个队列研究的551例患者,其中204应用NAs。结果证实NAsHCC复发率(55%)低于对照(58%)(P?= 0.04),比数比(oddsratio,OR)为0.59(95%CI 0.35~0.97);就总体病死率而言,NAs(38%)明显低于对照组(42%)(P?0.001),OR0.27(95%CI

0.14~0.50),提示HBV相关性HCC患者应用NAs可降低患者病死率[32]

??? HCC并非应用IFN-α的禁忌证,如患者病情需要且其他条件允许,亦可应用IFN-α抗病毒治疗。

??? 推荐意见5:HBV相关HCC患者应在恰当选择HCC治疗措施的基础上积极进行抗HBV治疗,并且建议优先选择强效低耐药的ETVTDF(B1)。?

5 老年慢性乙型肝炎患者

??? 参考世界卫生组织标准,老年CHB患者是指年龄≥?60岁的CHB患者。一般而言,老年患者治疗可参考一般CHB患者治疗方案,年龄不应作为CHB抗病毒治疗的禁忌证,但在老年患者中应注意以下问题:

5.1?老年患者的治疗应综合评估患者的治疗意愿、治疗风险以及治疗获益情况。尤其是应用IFN-α治疗患者,应综合评估患者预期的生存情况、肝功能代偿情况、对于可能的不良反应耐受情况、合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病情况以及治疗后可能的肝功能改善情况等(C1)。

5.2?在治疗过程中以及结束后应密切监测患者治疗应答情况、治疗不良反应,还应注意监测患者血糖、肾脏功能、HCC的发生(C1)。

推荐意见6:应综合评估老年患者的治疗意愿、治疗风险以及治疗获益情况,优先推荐ETVTDF等强效低耐药的?NAs(C1)。?

6 儿童患者

??? 儿童慢性HBV感染者多处于HBV感染的免疫耐受期,?可暂不行抗病毒治疗,但须定期随访观察。目前美国食品药品监督管理局批准用于儿童患者治疗的药物包括IFN-α?(2~17)、LAM(2~17)与ADV(12~17)。临床试验表明IFN-α治疗儿童患者的疗效与成人患者相当[33]IFN-α用于儿童患者的推荐剂量为每周3,每次6 MIU/m2体表面积,最大可达每次10 MIU/m2体表面积。LAM治疗儿童患者的临床试验表明,LAM可安全有效地抑制HBV DNA, 并增加患者HBeAg血清学转换率,但治疗1~3LAM耐药率分别为19%49%64%,LAM治疗儿童患者的剂量为3 mg/(kg·d),最大剂量为100 mg/d[34]ADV治疗年龄为12~17岁儿童患者的推荐剂量与用法与成年患者相同。

??? 一项对既往抗HBV治疗无应答的5~17CHB儿童患者使用ETV?(0.5 mg1 mg)24周的疗效和安全性评估的前瞻性研究提示,ETV治疗24周后,总人群和HBeAg阳性与HBeAg阴性患者中的HBV DNA水平和ALT水平均有所下降。第24周时,HBeAg阴性患者的平均血清HBV DNA水平和ALT水平显着低于HBeAg阳性患者。88% HBeAg阴性患者和23% HBeAg阳性患者的HBV DNA低于检测下限,未出现与ETV治疗相关的严重不良反应(SAEs)[35]。一项在CHB患儿中使用ETV的非随机、开放性临床研究中期结果表明,NAs初治儿童患者按体重给药ETV(0.015 mg/kg,最 大剂量0.5 mg)的药代动力学(PK)与接受0.5 mg/d剂量的成人患者相似[36]

??? TDF用于儿童HIV感染者具有良好的肾脏安全性,尚未发现对儿童生长发育和骨骼健康产生影响[37],因此可在患者及家属充分知情基础上使用TDF治疗儿童CHB患者。

??? 推荐意见7:儿童患者治疗指征与疗程可参考成人患者,但由于儿童患者年龄小、治疗可供选择药物较少,因此应严格治疗适应证,对于2~11岁儿童,在与家长进行充 分沟通并知情同意的情况下,可应用IFN-αETVTDF或?LAM进行抗病毒治疗(C1)。当12岁以上患者应用LAM发生耐药变异时,可考虑联合ADV进行治疗(C1)。

7 妊娠患者

HBV母婴传播是我国HBV感染的主要传播途径[38],妊娠患者抗病毒治疗尤为重要,由于妊娠的特殊性,其抗病毒治疗应注意以下问题[39]。?

7.1?应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗处于孕期的CHB患者进行抗病毒治疗要考虑抗病毒药物的妊娠安全性这一难题,因此,有生育要求的患者应尽量在孕前进行有效的抗病毒治疗,以期在孕前6个月完成抗病毒治疗(C2)。

??? 7.2?意外妊娠患者的抗病毒治疗?抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,根据患者所应用的抗病毒药物而采取不同的处理措施。IFN存在妊娠毒性,采用IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。虽然现有NAs均未进行妊娠患者的临床试验,但大量研究均表明LAM[40]LdT[41]TDF[42]对于妊娠 期患者的安全性良好。采用LAMLdTTDF抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,可在与患者充分沟通的情况下,继续原 方案抗病毒治疗。采用ADVETV抗病毒治疗的患者,可考虑换用LAMLdTTDF继续抗病毒治疗(B1)。

?? 7.3?妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗?ALT轻度升高的妊娠患者可密切观察或暂给予保肝对症治疗,待分娩后再进行抗病毒治疗。肝脏病变较重的妊娠期患者,在与患者充分协商并签署知情同意后,可考虑应用抗病毒治疗,可应用LAMLdTTDF等妊娠安全性较高的药物进行抗病毒治疗(C1)。

???7.4 HBV感染的母婴传播阻断?在母婴传播阻断失败患儿中,约90%患儿的母亲为HBeAg阳性。妊娠患者血清HBV DNA载量是母婴传播的关键因素之一,有效的抗病毒治疗可显着降低HBV母婴传播的发生率。研究表明[43]34周后给予LAM抗病毒治疗,药物组和对照组的不良反应相似, 但在1岁时,婴儿HBsAg检出率药物组为18%,而对照组为39%。另一项LdT用于母婴传播阻断的研究表明[44]:与未用药组相比,于孕28~32周开始口服LdT 600 mg/d,可显着降低患者分娩前HBV DNA载量,降低7个月时婴儿HBsAg阳性率(0% vs 13.3%,P?0.05)。亦有小样本回顾性研究显示,TDFHBV高载量孕妇的母婴传播阻断中安全有效[45]。因此,基于现有证据,可于孕期28~34周开始对高病毒载量(HBV DNA?>?6 log10拷贝/ml)的孕妇采用LAMLdT或?TDF进行母婴传播阻断(B1)。

妊娠结束后如患者仍处于免疫耐受期,可于分娩后6个月时停止NAs治疗。?

7.5?男性抗病毒治疗患者的生育问题?应用IFN抗病毒治疗的男性患者,应在停药后6个月方可考虑妊娠。应用NAs抗病毒治疗的男性患者,目前尚无证据表明NAs治疗对精子以及胎儿的不良影响,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育(C2)。

?? 推荐意见8:对于育龄期妇女应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗;采用IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠,采用LAMLdTTDF抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,可在与患者充分沟通的情况下,继续原方案抗病毒治疗。采用ADVETV抗病毒治疗的患者,可考虑换用LAMLdTTDF继续抗病毒治疗(B1)。

?? 推荐意见9:可于孕期28~34周对高病毒载量(HBV DNA?>?6 log10拷贝/ml)的孕妇采用LAMLdTTDF进行母婴传播阻断(B1)。妊娠结束后如患者仍处于免疫耐受 期,可于分娩后6个月时停止NAs治疗(B1)。

?? 推荐意见10:目前尚无证据表明NAs治疗对精子以及胎儿的不良影响,对于正在应用NAs抗病毒治疗的男性患者, 可在与患者充分沟通的前提下考虑生育(C2)。?

8 合并HCV/HIV感染者

??? 8.1?合并HCV感染者?10%~20% CHB患者可合并HCV感染。HBVHCV共感染可增加患者重症肝病、肝硬化、肝功能失代偿与HCC的发生率。共感染的两种病毒之间存在相互作用,多表现为HCV感染对HBV感染的抑制作用。此类共感染患者的治疗,要综合患者HBV DNA载量、HCV RNA载量以及ALT情况,采取不同治疗方案(表2)。共感染患者如果仅进行抗HCV治疗,在有效抑制HCV,可解除HCVHBV感染的抑制作用,表现为HBV感染的活化或加重,在治疗中应监测此类患者HBV DNA载量以及HBV病毒学标志物水平[46]

??? 8.2?合并HIV感染者?6%~13% HIV感染者可合并HBV感染。HIV共感染可增加HBV感染者HBV DNA载量,降低自发性HBeAg血清学转换率,加重肝脏病变并增加患者肝脏疾病相关病死率。HBV/HIV共感染者抗HBV治疗方案的确立需要结合患者高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗情况。如患者需同时抗HBVHIV治疗,则可在其HAART治疗方案中兼顾抗HBV药物,可选择TDF联合LAM的方案或TDF联 合恩曲他滨(FTC)方案;如患者HAART治疗方案中仅包含LAM这一种抗HBV药物,应注意监测患者HBV耐药情况并及时调整治疗方案。如患者暂时不需HAART治疗,则其抗?HBV治疗可选择ADV与聚乙二醇化干扰素(Peg-IFN)α;由于LAMTDFETV单药治疗有诱导HIV耐药的风险,此类患者不建议采用LAMTDFETV治疗[47](B1)。

??? 推荐意见11:合并HCV感染者应先确定哪种病毒占优势,再决定如何治疗。如患者HBV DNA?≥?104拷贝/ml,而HCV RNA检测不到,则应先治疗HBV感染(B1)。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA,应先用标准剂量Peg- IFN联合利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA无应答或升高, 则加用NAs治疗(B1)。

?? 推荐意见12:合并HIV感染者如未进行HAART治疗 或近期不需要进行HAART治疗(CD4?>?500/ml),应选用无抗HIV活性的药物进行抗HBV治疗,例如Peg-IFN-α或?ADV(B1)。正在接受有效HARRT治疗的患者,则可在其HAART治疗方案中兼顾抗HBV药物,可选择TDF联合LAM方案或TDF联合FTC方案(C1)。

9 合并肾脏疾病患者

??? CHB合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两种情况:1、HBV相关肾脏损害,主要为HBV相关肾小球肾炎(HBV-AG)的抗病毒治疗问题;2、合并其他肾病,主要为 慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题。

?? 抗病毒治疗是HBV-AG治疗的关键。多项临床研究报道,LAM治疗HBV-AG,随着HBV DNA抑制、HBeAg清除,患者肾脏疾病亦可明显缓解[48,49](B1)。ADV临床试验表明,该药物可在部分患者出现血肌酐水平升高,因此应慎重选择ADV用于HBV-AG患者治疗[50,51](B2)。LdTETV仅见于少数个案报告,尚缺乏高等级循证医学证据。NAs治疗HBV-AG患者的指征为:确诊的HBV-AG患者,?HBV DNA可检出患者均应考虑NAs抗病毒治疗(C2)。目 前关于NAs用于HBV-AG患者治疗的疗程尚无统一意见。尚 无确切证据表明普通IFN-α治疗HBV-AG的疗效,Peg-IFN治疗HBV-AG亦缺乏证据。

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??? 合并肾功能不全患者的抗病毒治疗,应注意根据患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情况等来调整给药间隔和(或)剂量[33,52]。具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。

??? 推荐意见13:HBV-AG患者如检出HBV DNA,应考虑应用NAs抗病毒治疗(C1);但对于药物选择、疗程及征目前尚无统一意见。合并肾功能不全者的抗HBV治疗,应根据患者肌酐清除率及透析情况调整给药间隔和(或)剂量。

10 接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者

??? HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗,如糖皮质激素、抗-CD20、抗-TNF抗体等药物治疗期间或治疗后,约20%~50%可发生不同程度的HBV DNA载量升高。部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等,重者可发生暴发性肝功能衰竭甚至死亡[53]。现有研究结果表明NAs预防性治疗可减少HBV再激活。一项纳入21项研究的meta分析显示,应用LAM可显着降低HBV再激活(OR 0.04,95%CI 0.01~0.14)和患者全因病死率(OR 0.36;95%CI 0.23~?0.56)[54]。另一项RCT研究将80例应用利妥昔单抗治疗且处于乙型肝炎缓解期的CD20+淋巴瘤患者纳入研究,患者被随机分为ETV预防性治疗组(n = 41)和出现HBV再激活后给予ETV治疗的对照组(n = 39);开始治疗后61218个月时HBV再激活累积发生率在ETV预防性治疗组分别为?0%、?0%4.3%,而对照组则高达8%11.2%25.9%(P?= 0.019)[55]。国内一项回顾性病例对照研究比较了ETVLAM在应用利妥昔单抗化疗的淋巴瘤患者中预防HBV再激 活的疗效[56],结果显示ETV(n = 34)肝炎发生率(5.9% vs 27.0%,P?= 0.007)、HBV再活动率(0 vs 12.4%,P?= 0.024)以及化疗中断率(5.9 vs 20.2%,P?= 0.042)均优于LAM(n = 89)。

??? 无论HBsAg携带者HBV DNA载量如何,在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前2~4周均应用NAs预防治疗。如患者基线HBV DNA?≤?5 log10拷贝/ml,可考虑于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防治疗。如患者HBV DNA?>?5 log10拷贝/ml,则应继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准,方可考虑停药[33,57]。预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物,如ETVTDF。此类患者多不能耐受病毒耐药导致的病情反复,应结合患者基线HBV DNA载量、免疫抑制剂或细胞毒性药物疗程,如预防用药时间>12个月,建议选用耐药发生率较低的药物?(B1)。因IFN-α具有骨髓抑制作用,不建议用于此类患者的预防治疗(B1)。另对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者,尚无统一意见对此类患者在接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间应用预防治疗,但应密切监测患者HBV病毒学标志物以及HBV DNA载量,对于需要接受强效免疫抑制剂或细胞毒性药物(如抗-CD20、抗-TNF抗体或大剂量糖皮质激素)治疗的患者亦建议给予NAs预防治疗(C1)。

??? 推荐意见14:HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时,即使HBV DNA低于检测下限且ALT正常,也应在治疗前2~4周开始应用NAs预防性治疗,预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物,如ETVTDF?(B1)。

??? 推荐意见15:对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者,如需应用强效免疫抑制剂或细胞毒性药物(如抗-CD20、抗-TNF或大剂量糖皮质激素),建议给予NAs预防治疗;否则可密切监测患者HBV DNAHBsAg,若出现阳性则应及时加用抗病毒治疗(C1)。

?? 推荐意见16:在化疗或免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定NAs停药时间(B1)。?

11?ALT?≤?2倍正常值上限的患者

ALT?≤?2倍正常值上限患者中,有两种情况需特别注意:1、高HBV DNA载量且ALT(1~2)×?ULN患者; 2、ALT正常、年龄>?30岁患者。?

11.1?HBV DNA载量且ALT?(1~2)×?ULN患者?多项研究表明高HBV DNA载量、ALT(1~2)×?ULN的患者无论采用NAsIFN-α治疗,疗效均欠佳。此类患者进行详尽的治疗前评估非常重要。治疗前评估应包括:肝脏病理学检查和可引起ALT轻微升高的其他常见病因的系统排查,如是否存在HCV合并感染、是否存在其他非感染性脂肪性肝病(包括酒精性、自身免疫性、代谢性肝病所致的肝脂肪变性或脂肪肝)等其他可导致ALT轻度升高的情况(A1)。通过肝脏病理学检查可区分处于免疫耐受期的HBV感染者和症状轻微的CHB患者。“免疫耐受期”的特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制、转氨酶正常或低水平;其肝脏病理学检查多无肝脏炎症坏死及肝纤维化。在此阶段HBeAg自发阴转率极低,应用IFN-α治疗难以达到HBeAg转换,且应用NAs治疗易出现耐药变异;故主张暂不治疗,定期随访[33](B1)。

?? 对于肝脏病理学检查显示Knodell HAI?≥?4或≥?G2炎症坏死的症状轻微的CHB患者应进行抗病毒治疗(A1)[33,52]。 此类患者IFN-α治疗效果欠佳,应慎重选择;长期应用NAs治疗也易发生耐药变异,故应选用高耐药屏障的NAs(如?ETVTDF)进行单药治疗,或选用无交叉耐药的两种药物联合治疗(如LAMLdT联合ADV)(C2)。

?? 11.2 ALT正常且年龄>30岁的患者[1,33,52]?患者ALT水平作为间接反映肝脏损伤的指标,不一定能反映真实的肝组织炎症、 坏死及纤维化程度。对于ALT正常、年龄>?30岁患者,尤其是HBV DNA载量较高者(>?5 log10拷贝/ml),应积极建议 其进行肝组织活检(B1);如果有中度以上的炎症、坏死 和(或)纤维化(≥?G2/S2)就需进行抗病毒治疗(A1); 如果肝脏炎症、坏死及纤维化均很轻微(G2/S2)则暂时 不进行抗病毒治疗,但发生肝硬化或肝癌的风险增加,因此,每3~6个月复查肝功能(包括ALT水平),同时要做AFP、彩色多普勒超声等检查。如果确认ALT水平达到治疗指征或肝组织炎症、坏死或纤维化达到中度以上亦需抗病毒治疗,可选用普通IFN-αPeg-IFN-α(确认无IFN-α禁忌证者)或NAs(A1)。

??? 推荐意见17:HBV DNA载量高且ALT?(1~2)×?ULN的患者和ALT正常、年龄>?30岁的患者均应行肝组织活检(B1)。如果肝组织学显示Knodell HAI?≥?4,或炎症坏 死≥?G2,或纤维化≥?S2,应积极给予抗病毒治疗(A1)。

文中缩写:?

CHB:chronic hepatitis B,慢性乙型肝炎?

HBV:hepatits B virus,乙型肝炎病毒?

HCC:hepatocellular carcinom,肝细胞癌?

NAs:nucleoside analog(ue),核苷(酸)类似物

IFN:interferon,干扰素?

ETV:entecavir,恩替卡韦?

LAM:lamivudine,拉米夫定?

TDF:Tenofovir disoproxil fumarate,替诺福韦酯

ADV:adefovir dipivoxil,阿德福韦酯

LdT:telbivudine,替比夫定?

HBIG:HBV immune globulin,乙肝免疫球蛋白

SAEs:Serious adverse events,严重不良反应

HAART:highly active antiretroviral therapy,高效抗逆转录 病毒疗法?

FTC:emtricitabine,恩曲他滨

Peg-IFN:聚乙二醇化干扰素?

HBV-AG:hepatitis B virus associated glomerulonephritis,?HBV相关肾小球肾炎

执笔人:闫杰、谢雯

专家委员会(按姓氏拼音排序):柴广丽、成军、?高人焘、侯庆源、金春英、李友生、李钥、吕洪敏、罗光?汉、蒲春文、孙万里、谢雯、闫杰、杨松、张慧真、张?萍、张文涛、张纵、赵彩彦、赵斗贵、赵耘、甄真、祝英?华、邹桂舟

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